Контрольные показатели частоты беременностей и оценка посткоитальных контрацептивов: последние новости

В 2001 году мы представили контрольные оценки вероятности беременности при однократном половом акте.

В 2001 году мы представили контрольные оценки вероятности беременности при однократном половом акте. В этих расчетах предполагалось, что половой акт и овуляция независимы. Последующие исследования показали, что это предположение неверно. Мы приводим здесь обновленные предыдущие контрольные оценки.

Дизайн исследования

Мы повторно анализируем более ранние данные двух исследований в Северной Каролине, в которых собирались ежедневные пробы мочи и регистрировались ежедневные половые акты для нескольких менструальных циклов. Одно исследование включало 68 сексуально активных женщин с внутриматочной спиралью или перевязкой маточных труб. Вторая - 221 женщина, которая планировала забеременеть и прекратила использовать какие-либо противозачаточные средства при зачислении. У участников не было известных проблем с фертильностью. Новый статистический анализ был основан на моделировании Монте-Карло и байесовских методах.

Результаты

Вероятность того, что один половой акт произойдет в пределах фертильного окна женщины, составляет 25% по сравнению с 20% в предыдущих расчетах. Вероятность беременности при половом акте в конкретный день менструального цикла соответственно выше, чем предполагалось ранее, причем наибольший рост приходится на 12–22 менструальные дни. Однако это увеличение довольно невелико (например, пиковая вероятность зачатия на 13-й менструальный день увеличилась с 8,6% до 9,7%).

Выводы

Предыдущие контрольные показатели беременности с одним половым актом были умеренно занижены из-за ошибочного предположения о независимости полового акта и овуляции.

Заявление о последствиях

Вероятность наступления беременности при однократном незащищенном половом акте выше, чем предполагалось ранее. Предыдущие тесты могут недооценивать эффективность посткоитальной контрацепции.

1. Введение

В 2001 году мы опубликовали оценки вероятности беременности при однократном половом акте в конкретный день менструального цикла с учетом естественных колебаний дня овуляции [1]. Хотя этот документ часто цитировался (139 ссылок, Web of Science, 12 декабря 2014 г.), оценки основывались на непроверенном на тот момент предположении о независимости полового акта и овуляции. То есть мы предположили, что время овуляции не зависит от полового акта и что физиологические события, приводящие к овуляции, не влияют на частоту полового акта.

Последующие исследования показали, что это предположение неверно: частота половых контактов увеличивается во время фолликулярной фазы, достигает пиков во время овуляции и затем снижается [2]. Биологические механизмы, связывающие половой акт и овуляцию, неизвестны. Связь может быть связана с изменениями цикла либидо женщины [3–6], увеличением количества половых контактов, инициированных мужчинами [7] в ответ на женские феромоны [8], или актом полового акта, ускоряющим овуляцию [9,10 ]. Независимо от точного биологического механизма, женщины, которые участвуют в незапланированных и незащищенных половых контактах, вероятно, будут делать это с большей вероятностью, когда они близки к овуляции и, следовательно, уязвимы для беременности. Предыдущие оценки вероятности беременности не учитывали эту закономерность,что ставит под сомнение достоверность ранее сделанных контрольных оценок вероятностей зачатия. Любые изменения в этих оценках могут иметь значение для оценки эффективности посткоитальных экстренных контрацептивов.

Мы вернемся к этому вопросу, используя байесовскую статистику и моделирование, чтобы оценить вероятность зачатия при незащищенном половом акте, принимая во внимание независимость полового акта и овуляции.

2. Материалы и методы

Как и в нашем предыдущем анализе, мы используем данные двух исследований в Северной Каролине. В одном исследовании 68 сексуально активных женщин с внутриматочной спиралью или перевязкой маточных труб предоставили данные до трех менструальных циклов. Из этих женщин у 38 была негормональная внутриматочная спираль (90 циклов), а у 30 была перевязка маточных труб (81 цикл). Эти женщины ежедневно брали пробы утренней мочи и вели ежедневные дневники полового акта и менструального кровотечения. Большинство участников были белыми, с высшим образованием, женатыми и в возрасте от двадцати до тридцати лет. Все были в стабильных сексуальных отношениях, не имели хронических заболеваний или проблем с фертильностью. Эти данные были первоначально собраны для оценки гормонального фона у небеременных сексуально активных женщин репродуктивного возраста и подробно описаны [11,12].

Данные были также взяты из проспективного исследования ранних беременностей, проведенного в Северной Каролине. В этом исследовании участвовала 221 женщина (696 циклов), которые планировали забеременеть, отказавшись от любого использования противозачаточных средств, и у которых не было известных проблем с фертильностью. Эти женщины также ежедневно собирали образцы мочи первого утра и ежедневно регистрировали менструальные кровотечения и незащищенный половой акт. Большинство из них были белыми и хорошо образованными, в возрасте от 21 до 42 лет (в среднем 30). Дальнейшие описания можно найти в [12,13].

2.1 Определение дня овуляции

День овуляции определяли по серийным изменениям суточных гормонов в моче. Суточные уровни эстрон-3-глюкуронида (основного метаболита эстрадиола в моче) и прегнандиол-3-глюкуронида (метаболита прогестерона) в моче измеряли с помощью конкурентных фторированных иммуноанализов с временным разрешением [14]. День овуляции определяли с использованием алгоритма, основанного на быстром изменении соотношения метаболитов эстрогена и прогестерона во время овуляции [15,16]. Впоследствии этот алгоритм был признан маркером овуляции [17,18].

2.2 Обзор статистического анализа

Наша цель - оценить вероятность зачатия после одного полового акта, как безусловного, так и условного в день менструального цикла. Идеальные данные для этой цели могут быть получены из большой выборки циклов у сексуально активных женщин, не применяющих контрацептивы, с одним актом незащищенного полового акта в каждом цикле и точным маркером дня овуляции. Такие данные недоступны и вряд ли станут доступны. Женщины, которые не хотят забеременеть, не будут участвовать в таком исследовании, а женщины, которые хотят забеременеть, вряд ли будут естественным образом участвовать в одном акте полового акта в каждом цикле. Более того, женщина, пытающаяся забеременеть, предположительно не пожелает обращаться за экстренной контрацепцией.

Вместо этого мы полагаемся на гибкие статистические модели, которые объединяют данные из различных источников для получения косвенных, но надежных оценок. В частности, мы используем статистические модели для характеристики (i) изменчивости среди женщин и циклов продолжительности их лютеиновой и фолликулярной фаз; (ii) вероятность полового акта в каждый день цикла относительно овуляции; и (iii) вероятность зачатия от одного полового акта в данный день цикла относительно овуляции. Дополнительную информацию о моделях можно найти в подразделе 2.3.

Затем интересующие вероятности можно оценить на основе параметров из этих компонентных моделей. В нашем моделировании методом Монте-Карло для простоты предполагается, что акты полового акта в эмпирических данных не зависят друг от друга, что длина цикла не связана с ассоциацией полового акта и овуляции и что длины фолликулярной и лютеиновой фаз независимы. Мы моделируем большое количество менструальных циклов с различной продолжительностью цикла, разными днями овуляции и одним актом полового акта. Мы также моделируем, привел ли каждый цикл к зачатию. Это моделирование статистически оценивает гипотетическое, но неосуществимое клиническое исследование, упомянутое выше. На основе этого моделирования мы можем напрямую оценить интересующие вероятности.

2.3 Компонентные модели

Чтобы смоделировать вариабельность продолжительности фолликулярной и лютеиновой фаз у женщин и между женщинами, мы объединили данные из всех наборов данных, описанных выше. Это предполагает, что продолжительность цикла женщины не зависит от ее полового акта или от того, пытается ли она зачать ребенка. Мы смоделировали длины фолликулярной и лютеиновой фаз с помощью двух отдельных иерархических моделей log-t. Как и ранее, мы смоделировали наблюдаемые длины фолликулярной и лютеиновой фаз с двумя различными распределениями log-t [1]. Однако вместо того, чтобы взвешивать наблюдаемое у женщины количество овуляторных циклов на величину, обратную ее общему количеству наблюдаемых циклов, мы включили случайный эффект для женщин (один эффект для длины лютеиновой фазы и другой независимый эффект для длины фолликулярной фазы), чтобы предотвратить менее плодородные женщины из-за чрезмерного представительства.Этот подход учитывает наблюдаемое смещение вправо распределения длин фаз, в то же время позволяя средней длине фолликула и лютеина варьироваться у разных женщин. Для каждой фазы мы оценили средний параметр, который представлял среднюю продолжительность фазы для всех женщин, параметр дисперсии, который оценивал изменчивость длины фазы женщины, и второй параметр дисперсии, который оценивал, насколько средняя длина фазы каждой женщины варьировалась относительно общая средняя. Эта модель отлично соответствовала данным.и второй параметр дисперсии, который оценивал, насколько средняя продолжительность фазы у каждой женщины варьировалась по отношению к общему среднему. Эта модель прекрасно соответствовала данным.и второй параметр дисперсии, который оценивал, насколько средняя продолжительность фазы у каждой женщины варьировалась по отношению к общему среднему. Эта модель отлично соответствовала данным.

Чтобы оценить вероятность полового акта в каждый день относительно дня овуляции, мы исключили 221 женщину, пытающуюся зачать ребенка, и ограничили анализ 68 женщинами, использующими противозачаточные средства. Частота половых контактов достигает максимального уровня в течение 6 фертильных дней цикла (6 дней подряд, заканчивающихся овуляцией) [2]. Чтобы учесть эту зависимость, а также признать потенциальные ошибки в предполагаемом дне овуляции, мы позволили вероятности полового акта варьироваться от −6 дней до +1 относительно овуляции, предполагая при этом в качестве простого приближения, что вероятность полового акта была константа за этим плодородным окном. Другими словами, мы оценили девять общих вероятностей совершения одного полового акта: по одной на каждый день от -6 до +1 дня относительно овуляции,и один на все дни вне этого интервала. Мы поставили неинформативную бета априорную (т.е. равномерное распределение) для каждой из этих 9 вероятностей и смоделировали акты полового акта с распределением Бернулли. Неинформативные априорные значения более объективны и позволяют данным определять результаты анализа. Используется распределение Бернулли, поскольку существует только два возможных исхода для каждого параметра вероятности (половой акт или его отсутствие).

Для оценки вероятности зачатия при половом акте в определенный день менструального цикла мы использовали наши предыдущие методы. Средняя вероятность клинической беременности при однократном половом акте была оценена как 0,04, 0,13, 0,08, 0,29, 0,27 и 0,08 для 6 дней подряд, заканчивающихся овуляцией. Дополнительные сведения об этом методе можно найти в [19]. За пределами этого шестидневного интервала оценочная вероятность была

3. Результаты

Если бы половой акт и овуляция были полностью независимыми (как предполагалось ранее), то вероятность единичного полового акта в день овуляции была бы просто равна единице, деленной на количество дней в менструальном цикле. В наших моделях эта вероятность составляет 3,3%. Однако, когда мы принимаем во внимание наблюдаемую зависимость полового акта и овуляции, оценочная вероятность полового акта, приходящегося на день овуляции, на самом деле составляет 4,5%. В таблице 1 представлены наблюдаемые и ожидаемые вероятности единичного полового акта в день овуляции и на неделе, предшествующей овуляции. Пять дней до овуляции и сам день овуляции составляют 6 фертильных дней цикла. Вероятность полового акта выше, чем ожидалось, в каждый из фертильных дней,а затем падает ниже ожидаемого на шестой день до овуляции.

Таблица 1

Вероятность того, что один половой акт произойдет в день овуляции или за неделю до нее. (Половой акт в день овуляции или в течение пяти дней до овуляции определяет потенциально фертильные дни.)

Половой акт в определенный день относительно овуляции Наблюдается (на основе байесовского моделирования) Ожидается, если половой акт и овуляция были независимыми
День овуляции а 0,0450,033
За 1 день до 0,0400,033
За 2 дня до 0,0410,033
За 3 дня до 0,0390,033
За 4 дня до 0,0390,033
5 дней до 0,0420,033
За 6 дней до0,0320,033
За 7 дней до0,0300,033

В таблице 2 представлена ​​расчетная вероятность овуляции в течение определенного количества дней, учитывая, что произошел один незапланированный половой акт. Вероятность того, что у женщины наступают фертильные дни после одного полового акта, составляет 25% (вероятность овуляции 0,247 в день полового акта или в течение пяти дней после) по сравнению с 20% (0,198), если не было связи между половым актом. и овуляция.

Таблица 2

Кумулятивная вероятность овуляции в течение определенного количества дней после полового акта при одном акте полового акта (овуляция в день полового акта или в течение пяти дней после полового акта определяет потенциально фертильные дни).

Дней с момента полового акта Кумулятивная вероятность овуляции Кумулятивная вероятность овуляции (если половой акт не зависит от овуляции) Разница (центральный доверительный интервал 95%)
0 а 0,0450,0330,012 (0,003, 0,024)
1 а 0,0860,0660,020 (0,006, 0,036)
2 а 0,1240,0990,028 (0,011, 0,047)
3 а 0,1660,1320,034 (0,016, 0,056)
4 а 0,2050,1650,040 (0,021, 0,064)
5 а 0,2470,1980,049 (0,028, 0,073)
60,2790,2310,048 (0,024, 0,072)
70,3090,2640,045 (0,023, 0,068)

На рис. 1 показаны новые оценочные вероятности зачатия в результате однократного незащищенного полового акта в данный день менструального цикла с учетом зависимости полового акта и овуляции. На рисунке 2 сравниваются новые вероятности (сглаженная кривая) с более ранними оценками (которые предполагали, что половой акт и овуляция независимы). Обновленные вероятности выше в каждый менструальный день с 1 по 28 день, причем наибольшие различия наблюдаются в середине цикла (дни с 12 по 22). Менструальный день с наибольшей вероятностью беременности - это 13-й день в обоих анализах, с абсолютной вероятностью увеличения с 8,6% до 9,7% (относительное увеличение на 13%).

Новые возможности зачатия.

Вероятность клинической беременности после наблюдения за одним незащищенным половым актом относительно дня менструального цикла. Точки - это оценочные вероятности, а линия - сглаженная функция оцененных вероятностей.

Вероятности нового и старого зачатия

Сглаженная оценка вероятности клинической беременности после наблюдения за одним актом незащищенного полового акта в данный день менструального цикла. Обновленные оценки учитывают увеличение частоты полового акта перед овуляцией, в то время как старые оценки [1] предполагают, что половой акт и овуляция независимы.

Как и ожидалось, эти вероятности различаются для женщин, сообщивших о регулярных циклах, и женщин, сообщивших о нерегулярных циклах (рис. 3). (Мы не смогли разделить половые отношения по регулярности цикла, поскольку было только шесть сексуально активных женщин, которые сообщили о нерегулярных циклах.) Женщины с нерегулярными циклами имеют более низкую вероятность беременности в середине цикла и более высокую вероятность в конце цикла. В таблице 3 представлены исходные данные для этих цифр вместе с оценочными значениями из предыдущего контрольного документа.

Вероятности нового зачатия по регулярности цикла

Сглаженные оценочные вероятности клинической беременности после наблюдения одного акта незащищенного полового акта в данный день менструального цикла для женщин с регулярной и нерегулярной продолжительностью цикла.

Таблица 3

Вероятность клинической беременности при одном действии незащищенного полового акта в определенный день менструального цикла с учетом увеличения частоты половых контактов перед овуляцией.

День цикла Все женщины Женщины с регулярными циклами Женщины с нерегулярным циклом Предыдущие оценки (все женщины)
10,0010,0010,0010,000
20,0010,0010,0020,000
30,0020,0030,0030,001
40,0050,0050,0060,002
50,0090,0060,0120,004
60,0110,0140,0180,009
70,0210,0240,0290,017
80,0370,0380,0410,029
90,0490,0510,0510,044
100,0640,0700,0640,061
110,0810,0880,0700,075
120,0940,0950,0770,084
130,0970,1010,0820,086
140,0930,0920,0800,081
150,0880,0820,0740,072
160,0760,0780,0660,061
170,0620,0640,0640,050
180,0570,0520,0600,040
190,0430,0420,0560,032
200,0360,0340,0520,025
21 год0,0340,0260,0410,020
220,0280,0200,0430,016
230,0210,0150,0340,013
240,0160,0120,0250,011
250,0140,0080,0240,009
260,0120,0060,0230,008
270,0080,0060,0170,007
28 год0,0090,0070,0170,007
290,0060,0060,0180,007
300,0060,0050,0140,007
31 год0,0050,0050,0120,008
320,0070,0050,0130,008
330,0050,0070,0140,009
340,0040,0070,0130,009
35 год0,0050,0070,0130,010
360,0060,0080,0130,011
370,0060,0080,0120,012
380,0100,0090,0100,013
390,0100,0100,0110,014
400,0110,0100,0120,015

4. Обсуждение

В нашей предыдущей статье, оценивающей эталонную частоту зачатия с одним актом полового акта, мы предположили, что половой акт и овуляция независимы. Последующий анализ показал, что половой акт на самом деле более вероятен во время овуляции (и особенно в фертильные дни цикла). По нашим оценкам, один половой акт происходит во время фертильного окна у 25% женщин, по сравнению с только 20%, если половой акт был случайным в отношении овуляции.

Отсюда следует, что предыдущий анализ недооценил вероятность наступления беременности при однократном половом акте. Однако степень недооценки подсчитать непросто. Мы используем байесовские методы и моделирование, чтобы учесть зависимость полового акта и овуляции и, таким образом, предоставить новые эталонные показатели беременности. Для дней менструального цикла с 1 по 28 наши обновленные вероятности выше, чем предыдущие оценки. Различия наиболее велики в конце середины цикла (с 13 по 20 дни), в течение которого абсолютное увеличение суточной вероятности беременности колебалось от 1,0% до 1,7%. Различия в конце менструального цикла (начиная с 30-го дня) труднее интерпретировать и могут быть вызваны небольшими изменениями в нашей методологии (такими как моделирование длины фолликулярной фазы по-другому, включение длин лютеиновой фазы и добавление новых данных).Хотя наши пересмотренные методы предполагают более низкую частоту наступления беременности на поздних сроках, чем рассчитывалось ранее, эти оценки основаны на небольшом количестве и с меньшей вероятностью отражают реальные различия.

Ранее мы сообщали о поразительных различиях в суточной вероятности беременности между женщинами с регулярными и нерегулярными циклами [1]. По сравнению с женщинами, имеющими регулярные циклы, женщины с нерегулярными циклами (которые, предположительно, могут включать молодых женщин, чьи циклы еще не установили регулярный цикл) имеют значительно более высокий риск беременности при половом акте на более поздних этапах менструального цикла (после 20 дня или около того. ). Эти тенденции сохраняются в нашем повторном анализе (Таблица 3).

Наши результаты имеют значение для оценки эффективности посткоитальных контрацептивов. Наиболее распространенной таблеткой для экстренной контрацепции является левоноргестрел (Plan B One-Step ®) [20]. Левоноргестрел подавляет овуляцию и задерживает выброс лютеинизирующего гормона [21–23]. Улипристала ацетат действует по механизму, аналогичному левоноргестрелу, но имеет более длительный срок действия [20]. В фармакодинамическом исследовании оценивалась способность этих двух средств экстренной контрацепции откладывать овуляцию до тех пор, пока сперма не потеряет жизнеспособность (то есть через 5 дней) [24]. Исследователи вводили лекарства в преддверии овуляции (когда фолликул достигал диаметра 18 мм) и контролировали последующую овуляцию с помощью ежедневного ультразвукового исследования. Левоноргестрел отсрочил овуляцию в среднем на 2 дня, а улипристала ацетат отсрочил овуляцию на 6 дней.

Прямая оценка эффективности посткоитальных контрацептивов представляет собой логистические и этические проблемы [25]. Один из косвенных подходов заключался в применении исходных показателей частоты наступления беременности, таких как опубликованные нами ранее [1]. Наши пересмотренные оценки (показывающие более высокий риск беременности в течение большей части цикла) предполагают, что эффективность посткоитальных контрацептивов, основанная на наших более ранних контрольных показателях [26], возможно, была несколько недооценена. Еще одно применение этих данных может заключаться в сравнении эффективности посткоитальных контрацептивов. Учитывая, что различные посткоитальные контрацептивы могут отличаться по продолжительности времени, в течение которого они способны нарушить овуляцию после введения, результаты в таблицах 1 и 2 и 2 могут быть полезны для определения сравнительной эффективности.

Важные ограничения в нашем исследовании включают демографические различия между женщинами, участвовавшими в наших исследованиях, и женщинами, которые обращаются за экстренной контрацепцией. Женщины, участвовавшие в наших исследованиях, были в стабильных сексуальных отношениях, и большинство из них пытались забеременеть. Большинство женщин были в возрасте 25–35 лет и имели хорошее образование, и ни у одной из них не было проблем с фертильностью. Однако, помимо возможных различий в исходной фертильности, нет очевидных биологических различий между нашими исследуемыми женщинами и пользователями посткоитальных контрацептивов, которые ограничивали бы применение этих оценок.

Другие ограничения включают относительно небольшие размеры выборки в определенных аналитических слоях. Только 40 женщин с нерегулярными циклами участвовали в моделировании продолжительности цикла, из которых 6 участвовали в моделировании вероятности полового акта (по сравнению с 244 и 62 женщинами для обычных циклов). Если есть различия в поведении полов между женщинами с регулярным и нерегулярным циклом, эти различия могут повлиять на наши оценки.

В заключение, вероятность беременности при однократном половом акте умеренно выше, чем мы оценивали ранее, из-за зависимости полового акта и овуляции. Эффективность посткоитальной контрацепции может быть выше оценок, основанных на наших более ранних данных.

Благодарности

Это исследование было частично поддержано внутренним отделом Национального института гигиены окружающей среды (NIEHS), Национальных институтов здоровья (NIH). Мы хотели бы поблагодарить Д. Роберта МакКонахи за помощь в обработке данных, а также Донну Бэрд, Кларис Вайнберг, Стефана Ван Дер Геста и Джеймса Трассела за их полезные предложения по более ранним наброскам рукописи.

Сноски

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Заявление издателя:это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копирайтингу, верстке и рассмотрению полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.