Книжная полка

Книжная полка NCBI. Служба Национальной медицинской библиотеки, Национальные институты здравоохранения.

Книжная полка NCBI. Служба Национальной медицинской библиотеки, Национальные институты здравоохранения.

StatPearls [Интернет]. Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing; 2021 янв.

StatPearls [Интернет].

Генетика, Аутосомно-рецессивный

Айшвария Гулани; Трейси Вейлер.

Авторы

Принадлежности

Последнее обновление: 8 мая 2021 г.

Вступление

Образцы наследования иллюстрируют передачу болезни от поколения к поколению в семье. Аутосомный образец наследования встречается в семьях, пораженных генетическим заболеванием, ген которого не находится на половой хромосоме. Пациенты с аутосомно-рецессивными (АР) заболеваниями имеют аллель болезни на каждой хромосоме. Структура людей, страдающих AR-заболеванием, может быть прослежена через семью, чтобы определить, какие люди являются носителями и какие люди могут пострадать.

Разработка

Менделирующая генетика фокусируется на нарушениях, вызванных отдельными генами, что исключает полигенные или многофакторные признаки. Менделирующая генетика основана на экспериментах Грегора Менделя, австрийского монаха, который работал над садовым горохом. Мендель описал три закона. [1] Первый закон - это Закон сегрегации, который гласит, что каждая гамета содержит один аллель для признака и объединяется с другой гаметой, чтобы дать потомству пару аллелей для каждого признака, по одному от каждого родителя. Второй закон - это Закон независимого ассортимента, который гласит, что аллели различных признаков могут разделяться и объединяться независимо друг от друга во время мейоза и оплодотворения. Третий закон - это закон доминирования, который гласит, что один аллель может быть доминирующим по отношению к другому, тем самым маскируя другой, если присутствуют оба аллеля. В данном случае замаскированный аллельизвестен как рецессивный аллель.

Механизм

Заболевания, передающиеся по аутосомно-рецессивному типу, проявляются, когда человек наследует два рецессивных аллеля болезни; таким образом, индивидуум будет поражен фенотипом болезни. В соответствии с законом Менделя о сегрегации это означает, что у обоих родителей должен быть хотя бы один аллель заболевания, который они могут передать своему ребенку. Самый простой способ определить характер наследования заболевания в семье - это посмотреть на родословную. Аутосомно-рецессивные заболевания обычно одинаково поражают как женщин, так и мужчин. Аутосомно-рецессивные паттерны проявляются в пропуске поколений, поскольку пораженные обычно являются детьми здоровых носителей. Также часто можно увидеть пораженных людей с незатронутым потомством.Этот тип модели демонстрирует горизонтальную передачу, потому что пораженные люди часто встречаются у более чем одного ребенка в семье, а не во всех поколениях (пораженные люди проводят горизонтальную линию через родословную).

Напротив, когда семья поражает людей в каждом поколении, это считается вертикальной передачей (затронутые люди проводят несколько вертикальных линий в родословной). Вертикальная передача характерна для аутосомно-доминантного заболевания. Кроме того, родство в семье с аутосомно-рецессивным заболеванием часто приводит к тому, что дети страдают этим заболеванием. [2]

Наиболее распространенная ситуация аутосомно-рецессивного заболевания возникает, когда каждый из родителей является носителем или гетерозиготным (Dd). Дети родителей-носителей имеют 25% шанс унаследовать заболевание. Это значение получено с помощью квадратной модели Пеннета, используемой в генетике. У каждого родителя есть 50% шанс передать аллель болезни. Используя правило умножения вероятностей, существует 50% -ная вероятность того, что отец передаст свой аллель болезни, и 50% -ную вероятность того, что мать передаст свой аллель болезни; 50% х 50% = 25%. Таким образом, при спаривании родителей-носителей существует 25% -ная вероятность того, что ребенок будет затронут, 50% -ная вероятность того, что ребенок будет носителем, и 25% -ная вероятность, что они будут гомозиготно доминантными и не затронутыми.  

Исключение из горизонтальной передачи, наблюдаемой в большинстве случаев аутосомно-рецессивных заболеваний, происходит в случае псевдодоминантности. В этих случаях будут затронуты люди в более чем одном поколении. [3] Псевдодоминантность возникает, когда у родителя-носителя (Dd) есть ребенок от пострадавшего человека (dd). В этом случае вероятность заражения ребенка составляет 50%, а в родословной присутствует вертикальная картина передачи; это можно отличить от аутосомно-доминантных признаков путем отслеживания родословной и поиска аутосомно-рецессивных характеристик в другом месте родословной. Эти характеристики включают затронутых родителей, у которых есть незатронутые дети, и незатронутых родителей, у которых есть пораженные дети.

Тестирование

Медицинские осмотры и лабораторные тесты могут помочь диагностировать многие аутосомно-рецессивные расстройства, так что консультирование, лечение и лечение могут быть начаты немедленно. Сбор подробного семейного медицинского анамнеза является неотъемлемой частью диагностического процесса, поскольку клинический фенотип и образец наследования могут предоставить важную информацию о том, какие гены требуют тестирования и какую технологию использовать.  

 Область генетики быстро растет, поскольку мы понимаем, что все больше и больше болезней имеют генетическую причину. Благодаря службам, которые помогают родителям узнать о рисках для репродуктивной системы, медицина улучшает неклинические возможности лечения. Однако понимания и образования по-прежнему не хватает. В случае аутосомно-рецессивных расстройств кровное родство оказывается одним из наиболее значительных рисков [4]. Поставщики медицинских услуг должны поощрять генетическое консультирование своих пациентов, особенно пациентов из очень кровнородственных общин, таких как на Ближнем Востоке, евреи-ашкенази и т. Д.

Клиническое значение

Многие заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Некоторые из наиболее известных заболеваний включают муковисцидоз, болезнь Тея-Сакса, серповидно-клеточную анемию и талассемию. [5]

Муковисцидоз (CF) - это аутосомно-рецессивное заболевание, которое вызывается мутацией в гене CFTR, расположенном на хромосоме 7. Это системное заболевание встречается примерно у 1 из 1000 новорожденных белых, и примерно у 1 из 30 человек есть аллель заболевания. 6] CF поражает экзокринные железы, включая поджелудочную железу, потовые и слюнные железы, и вызывает неспособность секретировать хлорид на поверхности клеток. [7] Это часто приводит к пациентам с легочными инфекциями, недостаточностью функции поджелудочной железы и даже бесплодием. Носители этого заболевания фенотипически не подвержены влиянию, поскольку количество белка, продуцируемого одним функциональным аллелем, обеспечивает достаточный транспорт хлорид-ионов через апикальные мембраны на поверхности клетки. Напротив, у пациентов есть два аллеля болезни.  

Болезнь Тея-Сакса - еще одно хорошо известное аутосомно-рецессивное заболевание с ранним началом, которое возникает в результате мутации гена HEXA. Ген HEXAкодирует протеин гексозаминидазу A, который присутствует в лизосомах. Дефицит гексозаминидазы А вызывает накопление ганглиозидов в головном мозге и, таким образом, приводит к повреждению головного и спинного мозга. Подобно муковисцидозу, у носителей этого заболевания нет фенотипических изменений. Один HEXAдикого типа Аллель может производить достаточно фермента гексозаминидазы для расщепления ганглиозидов в головном мозге. Таким образом, эти люди считаются гапло-достаточными, когда достаточно половины активности фермента. Бывают люди, у которых есть два аллеля болезни. Младенцы с этим заболеванием часто не могут держать голову, могут страдать слабоумием, испуганной реакцией, слепотой и даже ранней смертью. [8] Это наиболее распространено среди еврейского населения ашкенази, французских канадцев и каджунцев Луизианы.

Гемоглобинопатии также являются относительно частыми нарушениями АР. Серповидно-клеточная анемия и альфа- и бета-талассемия влияют на гемоглобин и его способность переносить кислород. У пациентов с серповидно-клеточной анемией мутация приводит к тому, что гемоглобин принимает другую форму, которая не способствует переносу кислорода. Эти молекулы гемоглобина полимеризуются в длинные цепи, которые придают эритроцитам серповидную форму. [9] Эти эритроциты не обладают такой же деформируемостью, как нормальные эритроциты, и поэтому застревают в мелких кровеносных сосудах. У больных проявляются характерные черты, такие как спленомегалия, анемия и отек конечностей из-за закупорки кровеносных сосудов. У пациентов с талассемией изменяется относительное производство цепей альфа и бета-глобина, что нарушает сборку молекулы гемоглобина; таким образом,недостаточно молекул для переноса кислорода. [10] Для этих людей характерны микроцитарная анемия, одышка, гепатоспленомегалия. [11]

Серповидно-клеточная анемия также демонстрирует неполное доминирование и гаплонедостаточность. Лица, несущие один аллель болезни (гетерозиготы), имеют промежуточный признак (признак серповидноклеточной анемии), который фенотипически находится где-то между незатронутым (гомозиготный нормальный аллель) и серьезно пораженным (гомозиготный аллель болезни, приводящий к серповидно-клеточной анемии). Эти люди не считаются полностью незатронутыми, отсюда неполное доминирование. Гемоглобинопатии наиболее распространены среди африканского населения и субтропиков, где малярия широко распространена, потому что носители этих генов имеют защиту от малярии. [12]