Гипертиреоз и беременность

При ведении беременной пациентки с гипертиреозом могут возникнуть различные проблемы (см.

При ведении беременной пациентки с гипертиреозом могут возникнуть различные проблемы (см. Рамку сценария). 1 В этой статье будут рассмотрены проблемы, связанные с распространенностью гипертиреоза у беременных, терапевтические вопросы, планирование беременности и клиническое ведение. Контролируемых испытаний лечения не проводилось, но недавно были опубликованы согласованные руководящие принципы. 2

Сценарий

У 35-летней женщины через четыре месяца после рождения второго ребенка развивается гипертиреоз Грейвса (самая частая причина гипертиреоза). Полгода лечится антитиреоидными препаратами. На третьей беременности она жалуется на учащенное сердцебиение, повышенное потоотделение и непереносимость тепла на 16 неделе беременности. Хотя у нее были эти симптомы во время предыдущих беременностей, текущие симптомы намного хуже.

У нее тяжелый гипертиреоз с повышенными концентрациями свободного тироксина в сыворотке крови (51,7 пмоль / л (нормальный диапазон 9,8-23,1 пмоль / л) и свободного трийодтиронина (19,9 пмоль / л (3,5-6,5 пмоль / л)) и подавленной концентрации тиреотрофина (тиреотропного гормона) (

Насколько часто встречается гипертиреоз при беременности?

Гипертиреоз встречается у 2 из 1000 беременностей в Соединенном Королевстве. 3 Гипертиреоз Грейвса (определяемый как гипертиреоз, который является результатом стимуляции щитовидной железы антителами, стимулирующими рецептор тиреотрофина (TRAb)) является наиболее частой причиной гипертиреоза у молодых женщин (около 85% случаев) в Соединенном Королевстве. 1 Распространенность недиагностированного гипертиреоза у женщин составляет около 4,7 на 1000, 4 и 0,2% британских женщин ранее были диагностированы и лечились. В регионах с умеренным дефицитом йода распространенность выше. 5 6 Вставка 1 описывает причины гипертиреоза у беременных.

Помимо истинного гипертиреоза, более частое клиническое проявление преходящего гестационного гипертиреоза может наблюдаться, особенно в первом триместре, с распространенностью у европейцев 2-3%, но гораздо более высокой распространенностью в популяциях Южной Азии.

Гипертиреоз не часто возникает впервые на ранних сроках беременности, но клиницистам необходимо знать симптомы и признаки (вставка 2).

Вставка 1 Причины гипертиреоза у беременных

Транзиторный гестационный гипертиреоз

Токсический многоузловой зоб

Единичная токсическая аденома

Йодид-индуцированный гипертиреоз

Активация рецептора тиротрофина

Вставка 2 Часто ли гипертиреоз возникает во время беременности de novo?

Most pregnant women with hyperthyroidism are known to have had thyroid disease before the onset of gestation and will already be receiving treatment. A new diagnosis of hyperthyroidism is uncommon in early pregnancy, as untreated disease is associated with reduced fertility. However, in a series of 14 970 first trimester blood samples, undiagnosed Graves’ hyperthyroidism was present in about 0.15%. 7 Features such as tachycardia, palpitations, systolic murmur, bowel disturbance, emotional upset, and heat intolerance may be seen in normal pregnancy but should alert the clinician to the possibility of hyperthyroidism, particularly if a goitre or more specific feature of thyroid disease (weight loss, eye signs, tremor or pre-tibial myxoedema) is observed. Newly diagnosed hyperthyroidism should be aggressively treated.

Как гипертиреоз влияет на беременность?

Исход беременности

Преэклампсия, сердечная недостаточность, потеря плода, преждевременные роды и рождение ребенка с низкой массой тела более вероятны у нелеченных или плохо контролируемых тиреотоксичных женщин, чем у женщин, получающих адекватное лечение. 8 Ретроспективный обзор 11 отчетов зафиксировал 5,6% случаев гибели плода или мертворождения из 249 беременностей и еще 5% случаев аномалий плода и новорожденного. 9 Исследование 60 случаев гипертиреоза у беременных в течение 12 лет показало, что метаболический статус во время родов коррелировал с исходом беременности. 10 Преждевременные роды, перинатальная смертность и материнская сердечная недостаточность чаще встречались у женщин, у которых сохранялась тиреотоксичность, несмотря на лечение, или у которых гипертиреоз был впервые диагностирован во время беременности.

Женщины с резистентностью к гормонам щитовидной железы (у которых концентрации гормонов щитовидной железы и тиреотрофина чрезмерно высоки, то есть не из-за аутоиммунитета) также имеют высокий уровень выкидышей, что указывает на прямое токсическое действие гормонов щитовидной железы на плод.

Дисфункция щитовидной железы у плода и новорожденного

Улучшение гипертиреоза Грейвса во время беременности часто связано со снижением титра концентраций TRAb в материнской сыворотке и переходом от стимулирующих антител к блокирующим. Если антитела не уменьшаются, они проникают через плаценту и стимулируют щитовидную железу плода, о чем свидетельствуют такие признаки гипертиреоза плода, как тахикардия, задержка внутриутробного развития, сердечная недостаточность и развитие зоба у плода.

От одного до пяти процентов новорожденных от матерей с болезнью Грейвса страдают гипертиреозом в результате трансплацентарного проникновения материнских концентраций TRAb. 11 12 Появление неонатального гипертиреоза может быть отложено, поскольку антитиреоидные препараты, вводимые матери, выводятся из кровообращения плода быстрее, чем материнские стимулирующие антитела.

Материнский эутиреоз особенно важен на поздних стадиях беременности, поскольку плохо контролируемый гипертиреоз может привести к подавлению тироидной оси гипофиза плода в результате переноса тироксина через плаценту. Исследование случай-контроль отметило низкую концентрацию тиреотрофина, притупленный результат (то есть подавленный по сравнению с нормальным ответом) при тестировании высвобождающего гормона тиреотрофина и низкую концентрацию тироксина в сыворотке крови в группе новорожденных, матери которых плохо контролировали гипертиреоз в третий триместр беременности. Состояние может длиться до шести месяцев, как описано в двух сериях случаев. 13 Связанные с субклиническим гипертиреозом неблагоприятные исходы беременности отсутствуют. 5

Как беременность влияет на гипертиреоз?

Ухудшение ранее диагностированного заболевания щитовидной железы не является редкостью в течение первого триместра беременности и может быть связано с увеличением титра концентраций TRAb или высоким уровнем хорионического гонадотропина человека, действующего как стимулятор щитовидной железы. Рецидив также может быть вызван нарушением всасывания антитиреоидных препаратов, вторичным по отношению к рвоте, связанной с беременностью, или нежеланием продолжать прием препаратов в первом триместре. 14

Иммунная регуляция человека включает гомеостаз между активностью Т-хелпера 1 (Th1) и Т-хелпера 2 (Th2), при этом клетки Th1 управляют клеточным иммунитетом, а клетки Th2 гуморальным иммунитетом. Иммунный статус беременности - это состояние Th2, которое допускает переносимость плода во время беременности, и это считается причиной того, что тяжесть гипертиреоза Грейвса (и других аутоиммунных заболеваний) обычно уменьшается после первого триместра. 1

Гипертиреоз до беременности может исчезнуть во время беременности, но будет рецидивировать в послеродовом периоде, когда иммунный статус вернется к состоянию Th1.

В редких случаях роды, кесарево сечение и инфекции могут усугубить гипертиреоз до такой степени, что наблюдались случаи тиреоидного шторма (опасная для жизни форма гипертиреоза). 15 16

Как лечится гипертиреоз при беременности?

Планирование и консультирование перед беременностью

В идеале женщина, которая знает, что у нее гипертиреоз, должна проконсультироваться перед беременностью, хотя пока нет доказательств в пользу этого.

Пациенты, уже леченные от гипертиреоза, вызванного болезнью Грейвса

Хотя пациенты, которые уже лечились от гипертиреоза, могли получать антитиреоидные препараты, перенести операцию или пройти терапию радиойодом и быть эутиреоидными (независимо от того, получали ли тироксин или нет), неонатальный гипертиреоз все же может возникать. Концентрацию TRAb следует измерять на ранних сроках беременности у эутиреоидных беременных женщин, ранее перенесших операцию или радиойодтерапию. 17 Если в это время концентрация высока, следует тщательно обследовать плод во время беременности (с помощью серийного ультразвукового исследования) и снова измерить антитела в третьем триместре. Если концентрация TRAb высока на 36 неделе, новорожденного необходимо проверить на гипертиреоз после родов.

Лечение гипертиреоза при беременности

Во вставке 3 представлены основные элементы лечения гипертиреоза у беременной женщины. На всех стадиях беременности антитиреоидные препараты являются предпочтительным лечением (таблица (таблица). 2 Радиойод противопоказан (вставка 4), а хирургическое вмешательство требует предварительной обработки антитиреоидными препаратами для эутиреоза пациентки.

Лекарства, применяемые при гипертиреозе

Препарат, средство, медикамент Способ действия Доза Побочные эффекты
ПропилтиоурацилПодавляет синтез тироксина; ингибирует периферическое превращение тироксина в трийодтиронин Начальная: 300-450 мг / сут; обслуживание: 50-100 мг / деньСыпь, лихорадка, агранулоцитоз
КарбимазолПодавляет синтез тироксинаНачальная: 15-40 мг / сут; обслуживание: 5-15 мг / деньТо же, что и выше, плюс аплазия кожи и эмбриопатия метимазолом
ПропранололУменьшает адренергические симптомы10-40 мг 3-4 раза / сут (только кратковременное применение) Бронхоспазм, задержка внутриутробного развития, неонатальная гипогликемия

Вставка 3 Ведение гипертиреоза во время беременности

Обсудите лечение с пациентом (влияние на пациента, влияние на плод, кормление грудью)

Выведите пациента из состояния эутиреоза - продолжайте принимать низкие дозы антитиреоидного препарата до и во время родов.

Регулярно контролировать функцию щитовидной железы во время беременности (каждые четыре-шесть недель) и при необходимости корректировать дозу антитиреоидного препарата.

Сделайте серийное УЗИ плода.

Проверьте TRAb на 30-36 неделе беременности, если гипертиреоз вызван болезнью Грейвса.

Сообщите педиатру, что у женщины гипертиреоз, и поэтому новорожденный может подвергаться риску гипертиреоза.

Проверьте послеродовое ведение - проверьте, нет ли обострения

При наличии показаний проверьте ребенка на наличие дисфункции щитовидной железы.

Вставка 4 Гипертиреоз, непреднамеренно пролеченный радиоактивным йодом на ранних сроках беременности

Введение радиоактивного йода (йод-131) для диагностических тестов или лечения противопоказано во время беременности, и всем женщинам, которые потенциально могут забеременеть, перед введением следует пройти тест на беременность 131 I. 18

Однако во многих клиниках рутинное тестирование на беременность не проводится до введения 131 I. Несмотря на отрицание беременности, несколько сообщений о ненадлежащем применении радиоактивного йода подчеркнули озабоченность по поводу радиационного риска для плода.

Поскольку поглощение 131 I в щитовидной железе плода начинается после 12 недель беременности, экспозиция до 12 недель не связана с дисфункцией щитовидной железы плода. Таким образом, введение до 555 МБк 131 I при гипертиреозе в течение первого триместра не нарушает функцию щитовидной железы плода, а низкое облучение всего тела плода не считается достаточным для оправдания прерывания беременности.

Однако щитовидная железа плода концентрирует йод после 13-15 недель беременности и относительно более зависима от йода, чем щитовидная железа матери; кроме того, ткани плода более радиочувствительны. Таким образом, 131 I, введенный после этого гестационного возраста, потенциально может привести к значительному облучению щитовидной железы плода, что приведет к биохимическому гипотиреозу и даже кретинизму у новорожденного. Однако вероятность этих эффектов не определена, и в этих обстоятельствах следует проводить дозиметрические исследования, чтобы дать возможность более точного консультирования пациентов, например, в отношении прерывания беременности.

Если беременность продолжается доношенными, внутриутробный гипотиреоз может быть диагностирован путем взятия пробы из пуповины. Врач должен поддерживать высокий нормальный уровень циркулирующего тироксина у матери. Новорожденного следует обследовать при рождении специально на предмет гипотиреоза и пороков развития, которые чаще встречаются при более высоких дозах радиации. Новорожденного следует как можно скорее лечить тироксином; лечение может быть пожизненным. 2

Тионамиды, карбимазол, метимазол (метаболит карбимазола) и пропилтиоурацил - все они эффективны в подавлении биосинтеза тироксина в щитовидной железе во время беременности. Пропилтиоурацил является предпочтительным препаратом при беременности, поскольку карбимазол и метимазол (хотя и редко) связаны с тератогенным действием.

В более раннем исследовании также сообщалось о меньшей передаче пропилтиоурацила через плаценту по сравнению с метимазолом, но результаты более позднего исследования, в котором измерялись концентрации пропилтиоурацила и метимазола и изучалась перфузия плаценты in vitro, не показали каких-либо преимуществ пропилтиоурацила по сравнению с переносом через плаценту. Кроме того, эти два препарата не имеют разницы в действии на функцию щитовидной железы плода и новорожденного.

Использование пропилтиоурацила в качестве первичного предпочтительного препарата для лечения гипертиреоза у матери является согласованной рекомендацией эндокринного общества. 2 В странах, где пропилтиоурацил недоступен, карбимазол и метимазол приемлемы, поскольку потенциальные опасности для плода и матери, связанные с отсутствием лечения активного гипертиреоза, намного перевешивают небольшой риск редких врожденных аномалий.

Помимо потенциальной индукции гипотиреоза - и отмеченных возможных тератогенных эффектов - несколько исследований показали, что воздействие антитиреоидных препаратов в утробе матери не приводит к долгосрочным побочным эффектам, в частности, на показатели IQ или психомоторное развитие у лиц, подвергшихся воздействию метимазола и пропилтиоурацила, которые принимали эти препараты. оценивается в возрасте до 23 лет. 19

Начальная доза пропилтиоурацила относительно высока, 300-450 мг в день, при необходимости до 600 мг в день, в два-три приема. 20 Некоторое улучшение обычно наблюдается после одной недели лечения антитиреоидными препаратами, но для полного эффекта может потребоваться от четырех до шести недель. После того, как гипертиреоз под контролем, дозу необходимо постепенно снижать на четверть-треть каждые три-четыре недели, обычно до 50-100 мг два раза в день. Основным принципом лечения является введение минимальной дозы антитиреоидных препаратов, необходимых для контроля клинических симптомов, с целью восстановления нормальной функции щитовидной железы матери, но с минимальным воздействием на функцию щитовидной железы плода.

Из семи опубликованных исследований, изучающих, существует ли связь между дозой антитиреоидного препарата и функцией щитовидной железы новорожденных, доза препарата коррелировала с функцией щитовидной железы новорожденных в трех исследованиях, но не коррелировала в следующих четырех. Более того, сообщалось, что даже такие низкие дозы, как пропилтиоурацил 100 мг в день, вызывают легкий преходящий гипотиреоз плода. Текущий статус щитовидной железы матери, а не доза антитиреоидных препаратов, поэтому был предложен в качестве наиболее надежного маркера для титрования лечения антитиреоидными препаратами, чтобы избежать гипотиреоза плода. На практике, чтобы избежать гипотиреоза плода, концентрации свободного тироксина у матери должны поддерживаться в верхней трети нормального референсного диапазона для небеременных женщин, поскольку при таком лечении концентрации свободного тироксина в сыворотке являются нормальными у более чем 90% новорожденных.

Назначение левотироксина вместе с пропилтиоурацилом в качестве схемы «блокируй и заменяй» не рекомендуется во время беременности, поскольку количество антитиреоидного препарата может быть чрезмерным по сравнению с количеством тироксина, проникающего через плаценту, что приводит к зобу плода и гипотиреозу.

Не удалось достичь консенсуса относительно продолжительности лечения антитиреоидными препаратами во время беременности, так как не существует надежных доказательств. Некоторые специалисты предлагают прекратить прием препарата в третьем триместре или через 4–12 недель лечения с последующим тщательным наблюдением, но может произойти рецидив заболевания, что наиболее нежелательно во время родов. Поэтому мы считаем, что прием препарата следует продолжать в низких дозах до и во время родов.

β-адреноблокаторы, такие как пропранолол, можно использовать в течение нескольких недель для улучшения периферического симпатомиметического действия избытка гормона щитовидной железы, но длительное применение может привести к ограничению роста плода, нарушению реакции на гипоксический стресс, послеродовой брадикардии и гипогликемии. 21 год

Наблюдение за плодами

Из-за риска нарушения функции щитовидной железы у женщин с повышенной концентрацией TRAb или женщин, принимающих антитиреоидные препараты, следует проводить серийные ультразвуковые исследования плода. Ультразвуковые доказательства заболевания щитовидной железы плода включают ограничение внутриутробного развития, тахикардию, сердечную недостаточность, водянку, пожилой костный возраст и зоб.

Если диагностирован гипертиреоз плода, лечение включает модуляцию материнских антитиреоидных препаратов. Если гипотиреоз плода возник в результате введения матери антитиреоидных препаратов, это лечение следует уменьшить или прекратить и рассмотреть возможность введения тироксина в амниотические сосуды. 22 В случае дисфункции щитовидной железы плода, возможно, потребуется рассмотреть возможность ранних родов, в зависимости от срока беременности на момент постановки диагноза и тяжести симптомов у плода. 2

Послеродовой период

Грудное вскармливание

Поскольку пропилтиоурацил и метимазол секретируются с грудным молоком (первое меньше из-за его более обширного связывания с альбумином), в прошлом высказывались опасения по поводу безопасности грудного вскармливания у женщин, принимающих антитиреоидные препараты. Однако сейчас известно, что только ограниченные количества пропилтиоурацила и карбимазола концентрируются в молоке. До тех пор, пока дозы метимазола или пропилтиоурацила могут быть умеренными (пропилтиоурацил

Наблюдение за матерью и новорожденным

У матери есть значительный риск обострения послеродового гипертиреоза, поэтому функцию щитовидной железы следует проверять через 6 недель и 3 месяца после родов.

Если высокая концентрация TRAb была отмечена на 30 неделе 17, новорожденного следует проверить на гипертиреоз через шесть часов, и, если тест положительный, следует начать прием карбимазола. Если мать принимала антитиреоидный препарат до родов, ребенка следует снова обследовать через несколько дней, поскольку он или она вполне может быть эутиреоидным при рождении, но у него может развиться гипертиреоз, поскольку антитиреоидный препарат метаболизируется. Мать может быть уверена, что болезнь у ее ребенка будет самоограничиваться примерно до трех месяцев из-за исчезновения в это время у ребенка антител, стимулирующих рецептор тиреотрофина. 11

Вывод

Хотя нелеченный гипертиреоз имеет потенциально серьезные неблагоприятные последствия для матери и плода, при своевременном лечении и соответствующем контроле исход для матери и плода может быть отличным.

Методы

Мы провели поиск в Medline и Кокрановской базе данных систематических обзоров на предмет исследований, оценивающих диагностику и лечение гипертиреоза во время беременности, используя ключевые слова «гипертиреоз», «болезнь Грейвса», «беременность», «ведение» и «антитиреоидные препараты».

Примечания

Это одна из серии статей о том, как управлять ранее существовавшим заболеванием во время беременности.

Примечания

Авторы: JHL отвечал за разработку и общее написание статьи при содействии HM. PA внесла акушерский вклад и помог отредактировать статью. JHL выступает гарантом.